2003年4月1日,澳门博彩股份有限公司凌晨零时投入运营，博彩业专营时代结束。澳门旅游娱乐有限公司股东霍英东宣布退出澳娱，所持股份转入在澳成立的基金会，用于慈善事业及建设发展澳门。行政法规《订定从事娱乐场幸运博彩中介业务的资格及规则》生效。
2003年10月12日，“中国—葡语国家经贸合作论坛”及“投资洽谈会”隆重揭幕，国务院副总理吴仪抵澳出席论坛活动。
2003年10月17日，《内地与澳门关于建立更紧密经贸关系的安排》（《紧贸安排》）在澳门签署。
2003年12月9日，粤澳合作联席会议取得丰硕成果。
2004年1月1日，《内地与澳门关于建立更紧密经贸关系的安排》开始实施。
2004年4月1日，澳门立法会细则性通过《行政长官选举法》。
2004年8月29日，何厚铧在澳门第二任行政长官选举中以296票顺利连任。
2004年10月29日，《〈内地与澳门关于建立更紧密经贸关系的安排〉补充协议》在澳门签署，2005年1月1日开始实施。2005年10月21日、2006年6月26日、2007年7月2日及2008年7月30日，《〈紧贸安排〉补充协议二》、《〈紧贸安排〉补充协议三》、《〈紧贸安排〉补充协议四》及《〈紧贸安排〉补充协议五》分别签署，并且与2006年1月1日、2007年1月1日、2008年1月1日和2009年1月1日开始实施。
2005年1月30日，内地禽流感疫情蔓延，国家质量监督检验检疫总局发出紧急通知：由翌日开始，暂停广东等地的禽鸟及其产品出口及输往港澳。2月2日起临时禁止进口果子狸活体及其各类产品。
2005年2月5日，特区成立后首次公开拍卖土地，并以暗标竞投形式进行。
2005年7月15日，在南非德班市举行的第二十九届世界遗产委员会会议上通过把“澳门历史城区”列入《世界遗产名录》的申请。
2005年7月19日，受到台风“海棠”的影响，澳门气温曾高达39℃，创下自1901年有气温记录以来逾百年新高。
2005年7月29日，《预防及调查犯罪之特别证据制度》法律草案遭否决，是特区立法会首次否决的法案。立法会细则性通过《中国人民解放军驻澳门部队协助维持社会治安和救助灾害》法案。
2005年9月15日，美国财政部指称汇业银行协助朝鲜客户洗黑钱、协助伪钞流通等支持恐怖主义活动，建议美国公司断绝与该银行的任何联系。澳门市面的汇业银行出现挤兑，在短短两天被提走了3亿澳门元，占汇业总存款额10%，不过银行称有足够现金应付。行政长官何厚铧以“汇业银行的客户提款出现严重不正常情况”为理由，引用《金融体系法律制度》，委派大西洋银行澳门分行总经理苏钰龙及澳门金融管理局内部审计办公室副总监李展程，参与汇业银行的管理，以巩固公众对金融体系的信心。
2005年9月25日，第三届立法会选举进行，顺利产生12个直选议席及10个间选议席，直选及间选总投票率分别为5839%及6195%。
2005年10月7日，内地“黄金周”长假结束，7天共逾150万人次旅客经拱北口岸出入境，其中内地居民游客超过43万人次，约占旅客总数29%，创历史新高。
2005年10月29日，第四届东亚运动会一连9天在澳门举行，国务院副总理吴仪来澳出席开幕式。共9个国家及地区，派出约2000名运动员，参加17个运动项目。
2005年12月29日，澳门供水咸度达500度，创澳门历史新高，但有关方面表示澳门暂不会制水。广东省计划将北江水调至西江，以舒缓澳门及珠海严峻咸潮。
2005年12月31日，澳门首个主题公园“渔人码头”开幕。
2006年2月12日，《联合国反腐败公约》在澳门特区生效。
2006年2月13日，耗资近4亿元人民币的珠海西水东调首期工程动工，解决澳门和珠海两地咸潮期间供水短缺问题。
2006年2月16日，汇业银行的代表律师表示，银行已经中断和朝鲜的所有业务往来，改善反洗黑钱的政策。汇业银行同时敦促美国当局，停止对该银行涉嫌为朝鲜政权洗钱的调查。
2006年2月21日，《特区公报》刊登行政长官公告，公布《联合国反腐败公约》自本月12日在澳门特区生效。
2006年2月23日，“第十九届亚洲贸促论坛”一连两日在澳门举行，亚太地区16个国家和地区的贸促机构60多名代表出席。文化部部长助理丁伟、社会文化司司长崔世安在澳签署《内地与澳门特区更紧密文化关系安排协议书》。
2006年6月11日，首份《全球城市竞争力报告（2005~2006）》在成都举行的“第三届城市竞争力国际论坛”上发布，澳门在全球110个城市的“消费性服务业竞争力”中排行第六位。
2006年7月17日，检察院起诉18人，指在2005年澳门立法会时选举涉嫌贿选。11月7日，14名被告有12人被判罪名成立，其中两人实时入狱。
2006年9月24日，“中国—葡语国家经贸合作论坛”第二届部长级会议的八国部长一致同意扩大合作领域，通过及签署2007~2009年的《经贸合作行动纲领》。
2006年10月7日，第一届葡语系运动会在澳门运动场上举行开幕礼，该运动会为期9天，共11个国家及地区的735位运动员参加。
2006年11月2日，澳门审计署公布第四届东亚运动会专项审计报吿。总开支达44亿澳门元，其中场馆超支506%；澳门东亚运动会体育馆超支更高达816%。
2006年11月6日，反腐败国际性非政府组织“透明国际”公布2006国际清廉指数，首次将澳门纳入被评之列。澳门在亚太25个国家及地区中排名第六，全球163个国家及地区中排行第二十六。
2006年12月6日，澳门运输工务司司长欧文龙因涉嫌工程项目巨额贪污及非法金融操作被捕。国务院于翌日免除其司长一职。
2006年12月8日，澳珠跨境工业区启用。
2007年1月28日，中联办就东望洋山景观问题发表声明，主动降低其新办公大楼高度。
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